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青霉素

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发表于 2018-2-13 16:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
青霉素
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:41 | 显示全部楼层
青霉素(Penicillin,或音译盘尼西林)又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种,是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β-内酰胺类抗生素(β-lactams),β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试,以防过敏
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:41 | 显示全部楼层
基本信息
中文名称:青霉素
中文别名:盘尼西林
英文名称:benzylpenicillin
英文别名:cilloral; pradupen; Ursopen; benzyl penicillin; cosmopen;
CAS号:61-33-6
分子式:C16H18N2O4S
分子量:334.39000
精确质量:334.09900
PSA:112.01000
LogP:1.18960
物化性质
密度:1.42g/cm3
沸点:663.3oC at 760 mmHg
闪点:355oC
折射率:1.655
储存条件:通风低温干燥
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:42 | 显示全部楼层
安全信息
海关编码:32041900
WGK Germany:2
危险类别码:R42/43
安全说明:S36/37
RTECS号:XH9700000
危险品标志:Xn[2]
研发历史

20世纪40年代以前,人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核,那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面,科研人员进行了长期探索,然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。[3]
近代,1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素—青霉素,亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。
1928年,英国科学家Fleming在实验研究中最早发现了青霉素,但由于当时技术不够先进,认识不够深刻,Fleming并没有把青霉素单独分离出来。
1929年,弗莱明发表了他的研究成果,遗憾的是,这篇论文发表后一直没有受到科学界的重视。
在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现,霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明,上述霉菌为点青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法,于是他将点青霉菌菌株一代代地培养,并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里(Howard Walter Florey)和生物化学家钱恩
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:43 | 显示全部楼层
1938年,德国化学家恩斯特钱恩在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文,于是开始做提纯实验。[4-5]
弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌,然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内,只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌,又不损害人体细胞,原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍,导致病菌溶解死亡,而人和动物的细胞则没有细胞壁。
1940年冬,钱恩提炼出了一点点青霉素,这虽然是一个重大突破,但离临床应用还差得很远。[4-5]
1941年,青霉素提纯的接力棒传到了澳大利亚病理学家瓦尔特弗洛里的手中。在美国军方的协助下,弗洛里在飞行员外出执行任务时从各国机场带回来的泥土中分离出菌种,使青霉素的产量从每立方厘米2单位提高到了40单位。
1941年前后英国牛津大学病理学家霍华德·弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化,并发现其对传染病的疗效,但是青霉素会使个别人发生过敏反应,所以在应用前必须做皮试。所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的,有些抗生素已能人工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一,因此它们对微生物的作用机理也很不相同,有些抑制蛋白质的合成,有些抑制核酸的合成,有些则抑制细胞壁的合成。[3]
通过一段时间的紧张实验,弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后,弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌,并用玉米粉调制出了相应的培养液。在这些研究成果的推动下,美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。
到了1943年,制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。
1943年10月,弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世,迅速扭转了盟国的战局。战后,青霉素更得到了广泛应用,拯救了数以千万人的生命。到1944年,药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。因这项伟大发明,1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。[3]  [5]
1945年,英国化学家霍奇金(D.C.Hodgkin)用X射线衍射法测出了青霉素的分子结构。
1944年9月5日,中国第一批国产青霉素诞生,揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底,中国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%,居世界首位。[4-5]
2002年,Birol等人提出了基于过程机理的模型,该过程综合考虑了发酵中微生物的各种生理变化,发现这是个十分复杂的过程。为了更加方便地对青霉素过程进行研究,Birol对Bajpai和Reuss提出的非结构式模型进行了扩展,对模型进一步简化,方便研究。
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:43 | 显示全部楼层
主要功能
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。
二战宣传画:感谢青霉素,伤兵可以安然回家
二战宣传画:感谢青霉素,伤兵可以安然回家
它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力,带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善,青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后,链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生,增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时,部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题,科研人员目前正在开发药效更强的抗生素,探索如何阻止病菌获得抵抗基因,并以植物为原料开发抗菌类药物。[6]
青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。[6]
青霉素类抗生素的毒性很小,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显。[6]
使用该品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法,其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性,约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时,也需重作皮试。干粉剂可保存多年不失效,但注射液、皮试液均不稳定,以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄,肾功能不良者,剂量应适当调整。此外,局部应用致敏机会多,且细菌易产生抗药性,故不提倡。[6]
分类
青霉素用于临床是40年代初,人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素,当人们又对青霉素进行化学改造,得到了一些有效的半合成青霉素,70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环,而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类,可分为三代:第一代青霉素指天然青霉素,如青霉素G(苄青霉素);第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青霉烷酸(6-APA),改变侧链而得到半合成青霉素,如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素;第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环,但不具有四氢噻唑环,如硫霉素、奴卡霉素。[7]
按其特点可分为 :
青霉素G类:如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林`青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。[7]
青霉素V类:(别名:苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等(包括有多种剂型)。[7]
耐酶青霉素:如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。[7]
氨苄西林类:如氨苄西林、阿莫西林等。[7]
抗假单胞菌青霉素:如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。
美西林及其酯匹西林:如美西林及其酯匹美西林等,其特点为较耐酶,对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效,但对绿脓杆菌效差。[7]
甲氧西林类:如坦莫西林等[7]
制备方法
天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。
【天然青霉素】
青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵:将产黄青霉菌接种到固体培养基上,在25℃下培养7~10天,即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空气、搅拌,在27℃下培养24~28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中,通入无菌空气,搅拌,在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制:将青霉素发酵液冷却,过滤。滤液在pH2~2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液,转入pH7.0~7.2的缓冲液中,然后再转入丁酯中,将此丁酯萃取液经活性炭脱色,加入成盐剂,经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂(钠型)而制得。[3]
【半合成青霉素】
以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应,可制得各种类型的半合成青霉素。
6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40~50℃、pH8~10的条件下进行;酶固相化技术已应用于6APA生产,简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得,但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯,然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中,以无机或有机碱为缩合剂,与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。[3]
【青霉素浓缩法】
利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成,所以只能杀死生长繁殖中的细菌,而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中,野生型被青霉素杀死,而突变型则不被杀死,从而淘汰野生型,使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌,是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:44 | 显示全部楼层
药物说明
药理药效
青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,青霉素类抗生素的毒性很小,是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10% ,为皮肤反应 ,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种
青霉素——发现者
青霉素——发现者
给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对该品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。
内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快,15~30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短,主要以原形从尿中排出。
青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似,可与后者竞争转肽酶,阻碍粘肽的形成,造成细胞壁的缺损,使细菌失去细胞壁的渗透屏障,对细菌起到杀灭作用。
药代动力学
青霉素不耐酸,不宜口服。肌内注射后,0.5小时达血药峰浓度(Cmax),可广泛分布于组织、体液中,易透入有炎症的组织,胸、腹腔和关节腔液中浓度约为血清浓度的50%。本品可通过胎盘,但难以透过血.脑脊液屏障,乳汁中可含有少量青霉素,不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中。血浆蛋白结合率为45%~65%,血消除半衰期(t1/2β)约为30分钟,肾功能减退者可延长至2.5~10小时,老年人和新生儿也可延长。本品约19%在肝内代谢,主要通过肾小管分泌排泄,肾功能正常情况下,约75%的给药量于6小时内自肾脏排出,亦有少量经胆道排泄。血液透析可清除本品,而腹膜透析则不能[8]  。
联合反应
临床中出现滥用药物的问题,造成一些不良反应,尤其是青霉素与其他药物的配伍应用,所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。
1 .青霉素不可与同类抗生素联用
由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似,联用效果并不相加。相反,合并用药加重肾损害,还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性,不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。
2. 青霉素不可与磺胺类药物和四环素类药物联合使用用
青霉素属繁殖期“杀菌剂”,阻碍细菌细胞壁的合成,四环素属“抑菌剂”,影响菌体蛋白质的合成,二者联合作用属拮抗作用,一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%,单用磺胺类药效力为81%,两者联合用药抗菌效力为75%,若非特殊情况不可联合使用。
3. 青霉素不可与氨基糖苷类药物混合输液
两者混合同于输液器给病人输液,因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用,其机制为两者之间发生化学相互作用,故严禁混合应用,应采用青霉素静脉滴注,庆大霉素肌肉注射。
综上所述,青霉素联用不当,由于药物的相互作用,而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素,严格掌握用药的适应证,合理联用,措施得力,减少不必要的不良反应。
⒋氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性,不宜与青霉素类合用,尤其是在治疗脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时。
⒌丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素类在肾小管的排泄,因而使青霉素类的血药浓度增高,而且维持较久,半衰期延长,毒性也可能增加。
⒍青霉素钾或钠与重金属,特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌,因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。
⒎青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊。故该品不宜与其他药物同并滴注。
⒏青霉素可增强华法林的作用。
⒐该品与氨基糖苷类抗生素混合后,两者的抗菌活性明显减弱,因此两药不能置同一容器内给药
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:46 | 显示全部楼层
药物毒性
青霉素过敏
口服后吸收迅速,约75%~90%可自胃肠道吸收,食物对药物吸收的影响不显著,它的蛋白结合率为17%~20%,血消除半衰退期(t1/2)为1到1.3小时,服药后约24%~33%的给药量在肝内代谢,6小时内46%~68%给药量以原型药自尿排出,尚有部分药物经过胆道排泄,严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血清透析可清除青霉素,腹膜透析则无清除该品的作用。[9]
青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的,因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构,而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性,但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足,其中的杂质容易使人体过敏。
⒈过敏反应:青霉素过敏反应较常见,在各种药物中居首位。严重的过敏反应为过敏性休克(Ⅰ型变态反应)发生率为0.004%~0.015%,Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等,Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见,发生率为1%~7%。过敏性休克不及时抢救者,病死率高。因此,一旦发生必须就地抢救,立即给病人肌注0.1%肾上腺素0.5~1ml,必要时以5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释作静脉注射,临床表现无改善者,半小时后重复一次。心跳停止者,肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素,并补充血容量;血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。亦可考虑采用抗组胺药以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予氧气吸入或人工呼吸,喉头水肿明显者应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大。
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:49 | 显示全部楼层
过敏原理
青霉素不稳定,可以分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物,与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白,为一种速发的过敏源,是产生过敏反应最主要的原因;后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白,与血清病样反应有关。
⒉毒性反应:青霉素毒性反应较少见,肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应(青霉素脑病),多见于婴儿、老年人和肾功能减退的病人。青霉素偶可致精神病发作,应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。
⒊二重感染:用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染,念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。
⒋高钾血症(低钾血症)与高钠血症:如静脉给予大量青霉素钾时,可发生高钾血症或钾中毒反应。大剂量给予青霉素钠,尤其是对肾功能减退或心功能不全病人,可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后,少数病人可出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。
⒌赫氏反应和治疗矛盾:用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象,称赫氏反应,系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾也见于梅毒病人,系由于治疗后梅毒病灶消失过快,但组织修补较慢,或纤维组织收缩,妨碍器官功能所致。
6.兽医临床上的过敏一般较轻,主要表现为流汗、兴奋、不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳、有时见荨麻疹、眼睑和面部水肿,阴门和直肠肿胀和无菌性蜂窝织炎、严重时休克甚至死亡
 楼主| 发表于 2018-2-13 16:50 | 显示全部楼层
【原因】
青霉素不稳定,可以分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物,与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白,为一种速发的过敏源,是产生过敏反应最主要的原因;后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白,与血清病样反应有关。有药物过敏史或者变态反应性患者,在局部用药及长效制剂的时候发生率较高。
临床使用中,应该避免高温、酸碱、以及重金属离子的侵袭。尽量避免使用PH值显酸性的葡萄糖注射液做溶媒,而在使用0.9%的氯化钠做溶媒时,也应该做到现用现配,否则放置时间过长,也会引起青霉素的分解,而致过敏反应的发生
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